L'impératrice Marie-Thérèse nomma Charles de Lorraine gouverneur général en 1744 ; il fit son entrée à Bruxelles la même année en compagnie de son épouse, l'archiduchesse Marie-Anne (1718-1744), soeur cadette de Marie-Thérèse.

Après la Guerre de Succession d'Autriche et les débuts de la Guerre de Sept ans, il put mettre un terme à sa carrière militaire et se consacrer exclusivement à l'administration des Pays-Bas méridionaux.

Avec l'aide de trois ministres plénipotentiaires successifs, Charles de Lorraine favorisa le développement économique du pays, fit construire des voies de navigation, agrandir les ports maritimes et créa de nouvelles industries comme la carrosserie à Bruxelles, les textiles à Anvers et la porcelaine à Tournai.

La passion du prince pour les sciences et les techniques l'amena à faire construire, dans le parc du château de Tervueren, un grand bâtiment néoclassique pour servir de siège à ses manufactures.

Placées sous la direction d'artisans étrangers hautement qualifiés, ces ateliers produisaient des textiles, des papiers peints, des porcelaines et des objets en métal exclusivement destinés à décorer les résidences du prince.

Selon le mot d'Henri Pirenne, Charles de Lorraine fut "le plus populaire ou, pour parler exactement, le seul populaire de nos gouverneurs."